Ny forskning om motorneron nätverk hos polioöverlevande visar att hjärnan kan ”återkoppla sig själv” från neurologiska sjukdomar, vilket leder till en omorganisation som också kan fungera som en potentiell biomarkör för amyotrof lateral skleros (ALS) och andra motoriska neuronstörningar, rapporterar en studie.

"Den här studien är särskilt intressant eftersom den visar att avancerade metoder inom neurofysiologi och neuralsignalanalys kan hjälpa till att upptäcka nya aspekter av hur olika sjukdomar stör vår rörelserapparat",enligt Bahman Nasseroleslami, doktor, studiens seniorförfattare och en biträdande professor, klinisk medicin, vid Trinity College,  pressmeddelande från universitetet.

Eftersom polio påverkar samma neurala vägar som motorneuronsjukdomar som ALS och spinal muskelatrofi (SMA), kan förståelse av hela dess omfattning av förändringar orsakade av en polioinfektion hjälpa till vid behandling av dessa sjukdomar.

Hittat Här

Potential ALS Marker Found in Polio-related Study of Brain Motor Network (alsnewstoday.com)

Vid ALS förlorar nerverna kontakten med musklerna som förtvinar.

– Vi kunde se att en specifik antikropp bromsade spridning av felveckade proteinklumpar och utveckling av ALS i möss. Det talar för att immunterapi kan vara en möjlig väg för att bromsa sjukdomen vid vissa typer av ALS, säger Ulrika Nordström.

Tidigare forskning vid ALS-gruppen i Umeå har visat att klumpar av felveckat protein sätter igång en dominoeffekt som sprider sjukdomen i centrala nervsystemet. Det felveckade proteinet sprider sig från cell till cell och får friska proteiner att vecka sig enligt samma felaktiga mall. Följden blir att fler och fler nervceller som styr kroppens muskler bildar proteinklumpar och dör.Forskarna har identifierat två olika typer av felveckade klumpar som kan bildas av superoxiddismutas1, SOD1 protein. Båda typerna har visat sig kunna starta igång processen och ge ALS-liknande förlamningssymtom i möss.

Hittat Här

Immunterapi ger hopp om behandling som bromsar ALS - Neurologi i Sverige

Två nya forskningsstudier kring tänkbara framtida genterapibehandling för ALS visar lovande resultat, enligt professor Peter Andersen, ALS-specialist vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå. Neuro stödjer denna forskning.

Giftiga klumpar på grund av uppbyggnaden av TDP-43-proteinet kan utlösa neuronal inflammation som föregår symtom på amyotrof lateral skleros (ALS) genom att aktivera en inflammatorisk signalväg som kallas cGAS-STING, rapporterade en studie.

Dessa resultat tyder på att rikta in sig på denna inflammatoriska signalväg kan vara ett effektivt sätt att behandla ALS.

Det bindande proteinet TDP-43 antas spela en central roll i ALS-utvecklingen. Normalt är detta protein beläget i kärnan i hjärnceller, det cellulära avdelningen som innehåller cellens DNA. Men i ALS bildas klumpar av TDP-43 utanför kärnan, som tros vara giftiga.

Ett annat inslag i ALS är ökad inflammation i hjärnan, särskilt men också i ryggmärgen. I musmodeller ses sådan inflammation före uppenbara symtom - vilket tyder på att inflammation är en orsak till ALS snarare än en tillfällig sjukdomsmarkör.

Forskare vid Walter och Eliza Hall Institute, i Australien, identifierade ett molekylärt system genom vilket TDP-43-ackumulering utlöser hjärninflammation, vilket visar en direkt biokemisk koppling mellan dessa två funktioner i ALS.

cGAS är känt för att fungera genom att aktivera ett annat protein, kallat stimulator för interferongener (STING), vilket är en väletablerad drivkraft för inflammation. Konsekvent utlöste inte TDP-43 inflammation i celler som saknar STING. Att behandla celler med föreningar som blockerar (hämmar) STING förhindrade också inflammation orsakad av klump i TDP-43.

Att behandla möss med en STING-hämmare när sjukdomen startade resulterade i mindre inflammation och färre förlorade nervceller .

"Denna administreringsregim av en STING-hämmare vid sjukdomsinitiering ger hopp om att tidigt ingripande hos patienter också kan ge en betydande fördröjning av neurodegeneration och belyser den translationella potentialen för att rikta in sig på denna väg i ALS", skrev forskarna.

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/news-posts/2020/10/28/way-of-preventing-inflammation-that-precedes-als-suggested-in-study/

OTC-smärtstillande medel  för att förhindra ALS, enligt studien 

Användning av receptfria smärtstillande medel, inklusive paracetamol och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som ibuprofen och naproxen, minskade signifikant sannolikheten för att utveckla amyotrofisk lateral skleros (ALS), sannolikt genom att arbeta mot inflammatoriska processer,detta ansesefter en liten meta analys som är rapporterad.

Aspirin sågs dock inte påverka sjukdomsincidensen.

Studien, ”Effektiviteten av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och paracetamol för att minska risken för amyotrof lateral skleros? En metaanalys, ”publicerades i Scientific Reports.

Inflammation i hjärnan är ett kännetecken för ALS, vilket bidrar till nervcellernas död och symtomprogression.

Bevis tyder på att COX-enzymerna är nyckelaktörer i de flesta inflammatoriska processer, inklusive ALS.

Eftersom NSAID blockerar aktiviteten hos dessa enzymer har forskare föreslagit att de kan hjälpa till att förhindra ALS eller begränsa dess progression.

Forskare i Sydkorea gjorde en metaanalys - ett tillvägagångssätt som kombinerar resultaten från flera vetenskapliga studier för att öka datapoolen, vilket möjliggör en mer omfattande granskning - av dessa tre studier för att försöka öka tydligheten.

Ytterligare studier av hög kvalitet behövs för att bekräfta effektiviteten av icke-aspirin-NSAID och paracetamol mot risken för ALS-förekomst, avslutade forskarna och möjligheten för att bekräfta fynd med aspirin.

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/news-posts/2020/11/06/over-the-counter-pain-relievers-may-prevent-als-study-suggests/

Ebselen är en selenhaltig organisk molekyl som har visat sig ha neuroprotektivt (hjärncellsskyddande) effekter. Tidigare forskning visade att ebselen-derivat kunde stabilisera SOD1-dimern, speciellt genom att rikta in sig på cystein 111, en del av SOD1-proteinet som är viktig vid dimerbildning.

I den nya studien byggde forskare på tidigare resultat och utvecklade nästa generations ebselen-derivat som är bättre på att stabilisera SOD1-dimerer och är mer mottagliga att använda som läkemedel.

"Vår medicinska kemi tillvägagångssätt, styrd av protein-ligandkristallografistudier, fokuserade på utformningen av ebselen-baserade analoger som har förbättrat in vitro-styrka i kombination med utmärkt förutsagd CNS-exponering (centralnervsystemet) och förbättrad löslighet och metaboliska stabilitetsegenskaper," study co -Författare Paul O'Neill, doktor, professor vid University of Liverpool, enligt  ett pressmeddelande. "Genom att använda denna optimeringsmetod med flera parametrar för läkemedelsdesign kommer nästa nyckelsteg att skärma våra nästa generations föreningar i lämpliga sjukdomsmodeller."

Många av de testade föreningarna kunde reducera denna toxicitet, helt eller delvis. Medan några av de testade föreningarna själva var giftiga för cellerna vid höga doser, visade andra testade föreningar liten toxicitet även vid höga doser, och de var fortfarande effektiva för att förhindra toxicitet orsakad av SOD1. I synnerhet var många av föreningarna effektiva vid lägre doser än ebselen i sig, vilket tyder på högre potens.

"Det är mycket uppmuntrande att ett antal av dessa nya selenföreningar uppvisade bättre in vitro neuroskydd i nervceller från mus än edaravone", säger studieförfattare Koji Yamanaka, MD, doktorand vid Nagoya University i Japan.

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/news-posts/2020/09/11/study-describes-new-compounds-with-potential-to-treat-als-ebselen/

Forskarna har funnit att antikroppar av typen immunglobulin G (IgG) i blodet hos ALS-patienter riktar sig mot kalciumkanalen i cellmembranet på de insulinfrisättande betacellerna i bukspottkörteln.

– Det här leder till ett onaturligt inflöde av kalcium (Ca2+) vilket gör att betaceller dör, säger Yue Shi, försteförfattare till studien och forskare vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet.

Kan resultera i ny behandlingsstrategi

Resultaten visar att förändrad så kallad humoral immunitet, mer specifikt autoantikroppar riktade mot kroppens egna celler, inte bara förekommer vid typ 1-diabetes utan även kan vara involverade i uppkomsten typ 2-diabetes i en speciell grupp av patienter.

– Vår studie visar att IgG från ALS-patienter kan fungera som cellförstörande autoantikroppar, vilket tyder på att förändrad humoral immunitet kan vara involverad i sjukdomsmekanismen vid utvecklingen av typ 2-diabetes. Detta kan bli utgångspunkt för en ny strategi att behandla patienter som har både ALS och diabetes med immunterapi, säger Shao‑Nian Yang, docent vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, och delad sisteförfattare.

Diabetes vanligt vid andra nervsjukdomar

– Det är intressant att betaceller i bukspottkörteln och nervceller har liknande uppsättning av kalciumkanaler och en rad gemensamma fysiologiska och patologiska mekanismer för sin funktion/dysfunktion och överlevnad/död, såsom Ca2+‑beroende utsöndring av molekyler från cellen och Ca2+-orsakad celldöd.

I framtida studier vill vi undersöka om samma sjukdomsmekanism som vi upptäckt hos patienter med både ALS och typ 2‑diabetes finns även vid andra neurodegenerativa sjukdomar, säger Per-Olof Berggren, professor vid Rolf Luft Forskningscentrum för diabetes och endokrinologi, Karolinska Institutet, och studiens andra sisteförfattare.

Läs mer Här

https://nyheter.ki.se/nya-ledtradar-om-sambandet-mellan-als-och-typ-2-diabetes

ALS och genetik
I ALS är det känt att vissa gener är modifierade eller muterade, vilket kan skada nervceller på olika sätt.

En muterad gen kan orsaka skada genom att producera giftig ansamling av genens proteinprodukt. Till exempel kan ett modifierat protein ibland inte vikas korrekt och tenderar att bilda aggregat som är skadliga för celler. I det här fallet kan en muterad genkopia från en förälder orsaka avsevärd skada, även om den andra kopian från den andra föräldern fortfarande är normal.

Även om genetik verkar spela en roll i utvecklingen av ALS, kan inte sjukdomsframkallande mutationer identifieras i de flesta fall.

Hur genterapi fungerar
Genterapi modifierar specifika gener i en cell genom olika tillvägagångssätt. Om en genetisk mutation orsakar ackumulering av felveckade proteinaggregat, kan en nedreglering eller tystnad av genen vara fördelaktig. Om en genetisk mutation resulterar i en förlust av proteinets funktion kan leveransen av en hälsosam kopia av genen vända skadan.

Gene Dämpning

De vanligaste generna som är muterade i ALS - C9orf72, SOD1, TARDBP och FUS - är kända för att orsaka skada genom att resultera i proteinaggregat eller klumpar. Dämpningen av de muterade kopiorna av dessa gener är föremål för aktuell forskning.

Företaget UniQure utvecklade miQURE, en egen, nästa generations gendämpande plattform, för att tysta den muterade C9orf72-genen. Tillvägagångssättet undersöks för närvarande i prekliniska studier.

Ionis Pharmaceuticals och Biogen utvecklade IONIS-SOD1Rx (BIIB067), som är utformad för att tysta den muterade versionen av SOD1-genen. Terapin är för närvarande i kliniska prövningar.

Leverans av nervbärande gener
Eftersom funktionsförlust är sällsynt i FALS, undersöks inte genterapi för att ersätta en icke-funktionell genkopia. Istället undersöks leveransen av andra gener som kan bevara nervcellens funktion, oavsett mutationer. Denna terapeutiska metod kan gynna patienter i vilka sjukdomsframkallande mutationer inte kan identifieras.

VM BioPharma utvecklade VM202, som är utformad för att leverera en plasmid som kodar för ett protein som kallas HGF. Proteinet utlöser blodkärlsbildning och nervtillväxt. VM202 undersöks för närvarande i kliniska prövningar.

CavoGene LifeSciences utvecklar SynCav1, för närvarande i prekliniska prövningar, för att främja leveransen av en gen som kodar för caveolin-1-proteinet, som spelar en viktig roll i neuronal kommunikation.

Hur gener levereras till kroppen

Ett sätt att leverera gener till kroppsceller är att använda genetiskt modifierade stamceller, ett framsteg inom stamcellsterapi.

Stamceller har förmågan att utvecklas till vilken cell som helst, inklusive motorneuroner eller gliaceller (celler som omger och stöder neuroner).

Ett annat sätt att leverera gener är med hjälp av virala vektorer som injiceras direkt i kroppen. Genterapi använder virusens förmåga att infoga sina gener i en cell. Skadliga gener i virus ersätts med en gen som har en terapeutisk fördel.

Sedan kan dessa virala vektorer injiceras i olika delar av kroppen, speciellt i ryggmärgen eller musklerna i ALS, där de hjälper till att regenerera muskler och skadade motorneuroner.

Hittat Här

https://alsnewstoday.com/gene-therapy/