Sjukdomsmekanismer vid Amyotrofisk lateralskleros och Frontotemporal lobär degeneration Amyotrofisk lateralskleros (ALS) drabbar primärt de motoriska delarna av centrala nervsystemet (CNS).
En förlamning utvecklas, oftast i ben eller arm och sprids sedan. När andningen påverkas, dör den drabbade. Livstidsrisken är 1/450, ~230 svenskar insjuknar årligen. Hälften avlider inom 2 år och färre än var tionde lever >10 år.
Sjukdomen förkommer i sporadisk form (SALS) och ärftlig form (FALS), den senare drabbar en av tio.
Patienter med FALS insjuknar ~10 år tidigare men annars är formerna lika.
Rosen beskrev 1993 att mutationer i enzymet koppar-zink superoxiddismutas (SOD1) orsakar ALS. Nu är 159 olika mutationer, från alla delar av SOD1, kopplade till ALS. 43 av dessa är först upptäckta i Umeå.
En tredjedel av patienter med ärftlig ALS uppvisar mutationer i SOD1 och även SALS patienter har mutationer. 6% av ALS patienterna har SOD1-mutationer. Dessa är den vanligaste kända orsaken till ALS.
Andra mutationer (Alsin, FUS och TDP-43) är ovanliga. SOD1 förekommer i kroppens alla celler. Organ som lever och njure har betydligt högre halter än CNS. Symtomen vid ALS är vanligen från motoriska delar av CNS. SOD1 finns i cellsaft, kärna och mitokondrier.
Sedan tidigare, efter bl a djurförsök, är det klarlagt att förlust av enzymets aktivitet inte ger ALS utan beror av att enzymets får en ny, toxisk egenskap. Vi har visat att det hos patienter med mutationer i SOD1 och hos möss med samma mutation, finns små mängder muterat SOD1, felveckat och aggregatbildande.
Dessa aggregat finns redan hos unga och ökar sedan, framförallt i sjukdomens slutfas. Vi har med egna antikroppar påvisat att aggregat av sådant SOD1 kan anta 2 olika former, struktur A och struktur B.
Dessa skiljer sig även i fråga om symtombild hos drabbade patienter/ transgena möss. Våra antikroppar är specifika för felveckat SOD1. Vi har nu även visat att, i likhet med Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom, proteiner som är muterade i ärftliga fall också är inblandade i de sporadiska fallen.
Vi har med dessa antikroppar påvisat aggregat av SOD1 i alla fall av SALS och FALS. Dessa ses i stödjecellernas cellkärnor och i nervcellernas cellsaft bl a i lysosomer, dvs i cellernas städfunktion. Känt är att 30% av patienter med ALS får frontallobssymtom och 5% utvecklar demens.
Vi kan nu visa att patienter med D90A mutationen i SOD1 uppvisar mikroskopiska förändringar likt de som har frontallobs-demens av icke-Alzheimertyp, oaktat att de inte haft en klinisk demens.
Vi har nu skapat en modell för SALS genom att låta normalt humant SOD1 uttryckas i transgena möss, som då får ALS.
Uttrycket i denna stam är av samma omfattning som Gurney hade 1994 hos de möss som transgent uttryckte G93A mutationen (som Rosen beskrev) och fick ALS.
Våra möss utvecklar aggregat av SOD1 i ryggmärg och hjärna. Denna ansökan avser fortsatta studier av dessa aggregat. Utöver vävnad från ALS patienter fortsätter vi studier av vävnad från familjer där ALS alternerar med frontallobsdemens.
Hypotesen är att hos dessa ärftliga fall är den grundläggande sjukdomsmekanismen samma i de motoriska nervceller som är drabbade i ALS-fallen och de nervceller i hjärnbarken som är drabbade i frontallobsdemensfallen.
Genom att hitta gemensamma nämnare tror vi oss kunna beskriva det som är centralt vid sjukdomen. Studierna utförs genom att vi med hjälp av oss framtagna antikroppar dels specifikt kan identifiera aggregaten av felveckat SOD1 och samtidigt med andra antikroppar kan identifiera andra proteiner i cellerna som kan vara förändrade vid sjukdom.
Genom att använda antikroppar mot proteiner som identifiera olika delar av cellerna kan vi på samma sätt också fastställa i vilka delar av cellerna som dessa aggregat befinner sig.
Då våra möss med normalt och muterat SOD1 även har skador i hjärnbarken avser vi studera när skadorna där uppkommer, vävnad från patienter kan endast undersökas efter döden vid obduktion.
Dock har patienter från Umeå med D90A mutationen har vid positronemissions-tomografiska undersökningar haft förändringar kortikalt.Syftet med forskningen är att nå en ingående förståelse för sjukdomens mekanismer så att vi kan få designa en behandling, något som idag saknas för denna snabbt förlöpande och dödliga sjukdom.
Muterat SOD1 sprids mellan celler likt prioner (PNAS 108[2011]3548), vi avser testa om våra högspecifika antikroppar kan hindra denna spridning och på så sett påverka sjukdomens förlopp.
Hittat här
http://vrproj.vr.se/detail.asp?arendeid=84041
| 
