Stem Cell-hänvisar till att ALS studier Indikerar om att olika gener kan utlösa olika sjukdomsprocesser
Februari 11, 2013

En ny cellbaserad modell för amyotrofisk lateralskleros (ALS) indikerar att även om två olika gener orsakar ALS kan de ske genom mycket olika mekanismer.

Resultaten kan få betydande konsekvenser för tolkningen av forskningsstudier och för att utveckla nya behandlingsmetoder. Studien publicerades i tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences.

"Dessa resultat säger att ALS kan förekomma via flera kanaler/orsaker", säger ALS Association chefsforskare Lucie Bruijn, Ph.D

"Förutsatt att dessa resultat bekräftas av andra laboratorier bör de hjälpa oss att förstå hur sjukdoms processen involverar två olika genetiska mutationer, skiljer sig åt och, vad de har gemensamt.

Detta kommer att hjälpa oss att fokusera på att tillverka läkemedel för varje enskild reaktionsväg och för reaktioner de delar. Båda kan vara viktigt för effektiv behandling. "

I studien undersöktes effekterna av en ny ALS-gen som gör ett protein som kallas TDP-43. Mutationer i TDP-43 genen är en relativt sällsynt orsak till ALS, men forskarna är särskilt intresserad av det därför att i de flesta former av ALS så bildar,

TDP-43 ett protein som klumpar sig inne i motorneuron cellerna, vilket leder till att nervceller som går under/dör i sjukdomen. Förlusten av motor nervcellerna leder till förlamning och tidig död.

Studien genomfördes av forskare vid University of Edinburgh i Skottland under ledning av Siddarthan Chandran, Ph.D., biträdd av forskare i London under ledning av Chris Shaw, VD, i San Francisco under ledning av Steve Finkbeiner, MD, Ph.D , och i New York under ledning av Tom Maniatis, Ph.D Dr Maniatis fungerar som ordförande för ALS Association Scientific Advisory Board. Han har bidragit till att hjälpa Förbundet formen sin translationell forskning Advancing terapier för ALS (TREAT ALS ™) program, genom vilket Association fonderna en diversifierad portfölj av forskning för att hitta behandlingar och ett botemedel mot Lou Gehrig sjukdom.

Läs mer här

http://www.alsa.org/news/archive/genes-trigger-different-processes.html

Kathrin Meyer, Ph.D., som arbetar med Brian Kaspar, Ph.D., av Nationwide Barnsjukhuset i Columbus, Ohio, redogjorde för sitt arbete där hon undersöker toxicitet hos astrocyter isolerade från både familjära och sporadiska ALS-patienter.

Motoriska nervceller som odlas med dessa astrocyter visade sig ha en ökad risk för dödlighet hos cellerna , men den risken kan minskas genom att minska produktionen av SOD1 proteinet.

Resultatet var lika oavsett proteinet var det muterade eller normala SOD1 proteinet.

Detta talar för att ifall man minskar nivån av SOD1 protein så kan det vara en användbar behandlingsstrategi även hos de människor vars sjukdom inledningsvis inte beror på mutationer i SOD1-genen.

Immunförsvaret har länge varit inblandad i att spela en viss roll i , men exakt hur är ännu okänt. Dechiffrera den rollen är i fokus för Therapy Development Institute (ALSTDI) i Cambridge, Massachusetts, som leds av Stephen Perrin, Ph.D Dr Perrin beskrivs det pågående arbetet på ALSTDI att identifiera "druggable mål" som kan ha en effekt på progression.

De använder stora strategier gensekvenser, bland annat att hitta sådana mål, särskilt i de inflammatoriska vägar i immunsystemet.

Inflammation är en samordnad insats för att skydda mot skador och infektioner, men kan vara skadligt om okontrollerad. Han noterade sannolika betydelsen av tidig behandling, eftersom "det blir mycket svårt att stänga av inflammatoriska vägen efter en viss punkt."

läs mer här

http://www.alsa.org/news/archive/the-roles-of-nonneuronal.html

Astrocyter och immunceller som ser ut som centrala aktörer i sjukdomsförloppet av ALS

Inom de senaste åren, har det blivit allt tydligare att icke-neuronala celler i det centrala nervsystemet spelar en viktig roll vid ALS.

Dessa celler, inklusive celler som kallas astrocyter, som vanligtvis ger metabolisk stöd för nervceller, genom att hjälpa dem att ta bort giftiga ämnen och tillhandahållander tillväxtfaktorer.

Men av okänd orsak som fortfarande inte är kända, kan de börja att skada motoriska nervceller, vilket leder till dysfunktion och slutligen döden.

Att förstå den skada som orsakas av icke-neuronala celler är ett av de viktiga forskning mål för ALS forskare.

En av ledarna för detta arbete är Serge Przedborski, MD, Ph.D., från Columbia University i New York.

Hans labb upptäckte att en sådan grupp av celler, som kallas astrocyter, när den isoleras från SOD1 hos ALS-mutanta möss och odlades tillsammans med motomeuroner, medförde till motorneuron död.

Teamet spekulerar ifall att dessa astrocyter frigör en okänd molekyl eller molekyler som absorberas av motoriska nervceller, vilket ökar deras risk för cell-död. Dr Przedborski gav en uppdatering om forskningen av denna protein molekyl -identitet i sitt tal, men visade att hittills har man inte faställt denna nya molekylen identitet

Läs mer här

http://www.alsa.org/news/archive/the-roles-of-nonneuronal.html

Varför är vissa motoriska nervceller mer utsatta än andra?

Att förstå varför ögats motoriska nervceller skonas kan leda till skyddande strategier för alla motoriska nervceller

De flesta motomeuroner dör i ALS, men vissa verkar vara mer resistenta mot sjukdomens process än andra. Det gäller särskilt de nervceller som styr ögonmusklerna, som förblir intakta till slutet av livet hos ALS-patienter. Vad svarar för denna skillnaden? Och kan det kan ge några ledtrådar för att göra andra nervceller mer motståndskraftiga?

Pamela Shaw, MD, vid University of Sheffield, Storbritannien, har närmat sig denna fråga genom att jämföra uppsättningen av gener som används av sårbara och motståndskraftig nervceller.

Hon har funnit att mer än 1700 gener "är differentiellt uttryckta", =uppvisar en variation i sitt sätt att utrycka sig vilket innebär att de resistenta nervcellen använder dem antingen betydligt mer eller mindre än den utsatta nervcellen.

De uppgifter hon samlas in är tillgänglig online för andra forskare att använda fritt.

De gener som var mest olika dem som styr sådana funktioner som energihantering, signalering, och RNA bearbetning.

Några eller alla av dessa förändringar

kan gälla förmågan hos motståndskraftiga nervceller att bättre kunna hantera giftiga påfrestningar från alltför mycket energikrävande arbete ,

Excitation,anses vara en hypotetisk mekanism i ALS sjukdomsförloppet.

Ytterligare utforskning av dessa förändringar kan avslöja mer om möjliga mål för nya behandlingar.

Jeffrey Macklis, Ph.D., vid Harvard University i Cambridge, Massachusetts, har studerat utvecklingen av nervsystemet. I en omfattande diskussion, påpekade han att motoriska nervceller uppstår som en distinkt undergrupp inom nervsystemet i dess tidiga utvecklingen och att "även små avvikelser" i tidig utveckling av denna undergrupp kan predisponera dem som en grupp med sårbarhet och senare neurodegeneration .

Genom att bättre förstå nervsystemets tidiga utvecklingsstadier och dess förlopp i den mänskliga kroppens utveckling , hoppas han att bygga en mer fullständig förståelse av dessa sårbarheter som kan föreslå sätt att stärka deras motstånd senare i livet

Läs mer

http://www.alsa.org/news/archive/understanding-why-ocular.htm

"Autophagy framstår nu som en mycket selektiv kvalitetskontroll", säger Anne Simonsen, Ph.D., vid Institutet för Basic Medical Sciences i Oslo, Norge.

Hennes grupp har funnit att en autophagy-bundet protein som kallas Alfy (autophagy-länkad FYVE protein) som spelar en central roll i att bistå med avlägsnandet av proteinaggregat, inklusive de som ses i neurodegenerativa sjukdomar som ALS och Huntingtons sjukdom.

Flera ALS-gener tycks utföra liknande "reaktions" sett i sin utrensning system , och Dr Simonsens arbete syftar till att förstå den ytterligare, i slutändan att hitta mål för att förbättra det som en terapeutisk strategi vid ALS.

En annan viktig protein i autophagy systemet kallas Beclin 1. Eichi Tokuda, Ph.Di Umeå universitet förklarade att i en musmodell med ALS, accelererar förlusten av Beclin 1 i sjukdomsprocessen, vilket tyder på att detta proteins funktion normalt hjälper till att bromsa sjukdomen.

Detta sker troligtvis genom att främja autophagic clearance av de de ihop klumpade SOD 1 proteinerna som är muterade proteiner. Detta resultat leder till två slutsatser: 1) den stödjer den logiska grunden för behandlingar som minskar mutant SOD1 och 2) antyder att öka autophagy kan vara en sådan strategi i kampen mot ALS.

En nyligen upptäckt ALS-gen, ubiquilin 2, får också delta i utrensnings systemet . Faisal Fecto, Ph.D., vid Northwestern University i Chicago, har visat att ALS-mutationer i genen leder till en ackumulering av ineffektiva delar av vilket tyder på att avbrott i processen kan bidra till sjukdomen, och återigen stärka så att  autophagy kan vara terapeutiskt.

läs mer

http://www.alsa.org/news/archive/new-genes-and-new-pathways.html

Autophagy (eller autophagocytosis) är den grundläggande katabola mekanism som innebär cell nedbrytning av onödiga eller dysfunktionella cellkomponenter genom lysosomala maskineriet  (från grekiska ord, auto "själv" och phagein "att äta").

Det finns tre olika former av autophagy som ofta beskrivs, som omfattar macroautophagy, microautophagy och sekundärt orsakad autophagy.

I sammanband med sjukdom har autophagy setts som en anpassning till överlevnad, medan det i andra fall tycks gynna celldöd och morbiditet.

Nya gener och nya möjligheter/vägar avslöja potentiella nya mål för behandling
December 21, 2012

Forskare som forskar i amyotrofisk lateralskleros (ALS) motorneuron sjukdom (MND) träffades i ett International Symposium  för tre långa och intensiva dagar i december 2012 för att diskutera den senaste forskningen om alla aspekter av ALS. Nedan finns en sammanfattning av ett av dessa viktiga ämnen:
Ny förståelse av proteiners återvinning i ALS

Nya gener och nya vägar avslöja potentiella nya mål för behandling

Proteiner är arbetshästar i alla typer av cellulära processer och utgör en stor del av huvuddelen av varje cell. När proteiner slits ut, måste de brytas ned och återvinnas, så att de inte täpper till cellen och stör andra proteiner. Hos personer med ALS, så ansamlas defekta proteiner i de motoriska nervcellerna, ledande forskare tror att det finns ett problem med detta system där proteiner återvins  som kan orsaka eller förvärra sjukdomen.

Utslitna eller defekta proteinerna bryts ned inuti cellen av två olika processer eller reaktionsvägar.

Dessa kallas ubiquitin-proteasom vägen och autophagy vägen. Den första är typisk och används för individuella proteiner, medan den andra används för protein-komplex och stora subcellulära enheter och kallas organeller. Nyligen har forskare börjat fokusera intensivt på båda processer för att få ledtrådar till att förstå deras roll i ALS.

läs mer här

http://www.alsa.org/news/archive/new-genes-and-new-pathways.html

Liksom typiska stamceller, var dessa celler pluripotenta, vilket innebär att de då kan bli andra celltyper, för celler t.ex muskelceller.

Detta gjorde det möjligt för bakterierna att sprida sig till vävnader i kroppen. Bakterierna som genererade stamceller har också en annan oväntad egenskap.

De kan utsöndra specialiserade proteiner - kallade kemokiner - som attraherar immunceller, vilket i sin tur plockar upp bakterierna och sprider infektionen.

Forskarna tror att dessa mekanismer, som används av spetälska bakterier, kan existera i andra infektionssjukdomar.

Kunskap om detta nyupptäckta taktik som används av bakterier för att sprida smitta kan hjälpa forskningen för att förbättra behandlingar och tidigare diagnos av infektionssjukdomar. Studien publiceras i tidskriften Cell.

läs mer här

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/01/130117133134.htm

Bakterier med  dolda egenskaper kan bana väg för behandlingar med Stem Cell 
 
17 januari 2013 - Gjordes nn upptäckt om bakteries utspridda i kroppen kunde påverka utvecklingen vid stamceller

Forskare vid University of Edinburgh har funnit att bakterier kan ändra sammansättningen av stödjande celler i nervsystemet, som kallas Schwann celler, så att de tar på egenskaperna hos stamceller. 

Eftersom stamceller kan utvecklas till något av alla de olika celltyper i kroppen - inklusive lever och hjärnceller - Genom att imitera denna process kunde forskningen förstå en rad degenerativa tillstånd. 
 
Forskarna gjorde upptäckten genom att studera bakterier som orsakar spetälska, vilket är en smittsam neurodegenerativ sjukdom. Studien, som genomfördes på möss, visade att i de tidiga stadierna av infektionen, var bakterien kunna skydda sig från kroppens immunförsvar genom att gömma sig i Schwann celler eller gliaceller. 

Studien, som genomfördes i professor Rambukkana laboratorier vid universitetet i Edinburgh och Rockefeller University, har finansierats av US National Institutesof Health. 
 

Läs mer här

http://www.sciencedaily.com/releases/2013/01/130117133134.htm